在體外成功重建T細(xì)胞受體信號通路

T細(xì)胞在抵抗感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是宿主免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。在MHC分子遞呈下，外源抗原接觸T細(xì)胞受體（TCR）從而啟動初始T細(xì)胞（naive T cell）激活，并且這種激活也需要諸如CD28之類的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的參與。這種TCR-CD28共刺激觸發(fā)信號事件級聯(lián)反應(yīng)，啟動T細(xì)胞的激活和隨后的分化。
 
T細(xì)胞激活后會引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這會有效地清除入侵的病原體和發(fā)生病變的細(xì)胞，同時(shí)也通過區(qū)分自我抗原和外源抗原，避免自身免疫性疾病和炎性疾病發(fā)生。
 
TCR信號通路在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生失調(diào)時(shí)，它也會導(dǎo)致自身免疫產(chǎn)生。
在稍早前的一項(xiàng)研究中，來自中國四川大學(xué)和美國德州大學(xué)的研究人員獲得生物化學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)證實(shí)去泛素化酶Otud7b在T細(xì)胞的TCR近端信號通路中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標(biāo)題為"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination"。
研究人員鑒定出在TCR信號通路中，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特異性靶標(biāo)，其中Zap70也是TCR近端信號通路的一個(gè)重要激酶。當(dāng)T細(xì)胞的TCR被活化后，Otud7b快速地結(jié)合到Zap70上，從而抑制Zap70泛素化。進(jìn)一步的研究證實(shí)通過讓Zap70去泛素化，Otud7b阻止負(fù)性調(diào)節(jié)的磷酸酶Sts1 和Sts2與Zap70結(jié)合，因而促進(jìn)Zap70磷酸化和TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。詳細(xì)報(bào)道參見新聞報(bào)道：JEM：揭示Otud7b調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活和炎性反應(yīng)新機(jī)制。
 
人免疫系統(tǒng)的前線是T細(xì)胞組成的，其中T細(xì)胞是在體內(nèi)循環(huán)流通并且尋找外來入侵者和感染的白細(xì)胞。如果在監(jiān)視期間，T細(xì)胞表面受體（TCR）檢測威脅，那么它接力傳遞一種信號給T細(xì)胞內(nèi)部，從而激活T細(xì)胞來進(jìn)行攻擊。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國伍茲霍爾海洋生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Marine Biological Laboratory, MBL）、加州大學(xué)舊金山分校、加州大學(xué)伯克利分校和德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員闡明一旦這種至關(guān)重要的“使命召喚”在T細(xì)胞中被聽到，這種信號如何通過一系列蛋白進(jìn)行接力傳遞從而激活這種細(xì)胞的免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction”。
通過成功地在膜模型上重建不依賴于T細(xì)胞本身的T細(xì)胞受體信號通路，研究人員對蛋白信號在一種復(fù)雜的細(xì)胞過程中如何工作獲得新的認(rèn)識。
論文共同通信作者、加州大學(xué)舊金山分校霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員和MBL惠特曼中心科學(xué)家Ron Vale說，“我們著重關(guān)注一種涉及12種不同蛋白的T細(xì)胞受體信號通路，但是我們的發(fā)現(xiàn)可能也反映了T細(xì)胞中其他信號通路發(fā)生的方式。”這項(xiàng)研究得到HHMI的支持，是由來自多家研究結(jié)構(gòu)的科學(xué)家在MBL合作完成的。
Vale說，這項(xiàng)研究揭示出“這些蛋白分子在這種T細(xì)胞表面受體信號通路中發(fā)生一種非常重要的自我組裝過程，在這種信號通路中，它們簇集在一起形成致密結(jié)構(gòu)，在這些致密結(jié)構(gòu)中，這些蛋白彼此之間進(jìn)行交談。這種空間組裝似乎在這種信號通路的效率上起著非常重要的作用。”
Vale說，“非常重要的是，我們能夠在MBL開展這項(xiàng)研究。這種重建是一種非常復(fù)雜的任務(wù)，它不是任何一家實(shí)驗(yàn)室能夠完成的。在MBL，我們能夠?qū)⑦@些具有不同專業(yè)技能的實(shí)驗(yàn)室召集在一起，從而讓這項(xiàng)研究取得成功。”